血糖能预测未来冠心病风险吗？

有研究人员使用来自社区动脉粥样硬化风险研究的数据，选择了9,931名在2次随访时（1990-1992年）没有心血管疾病（CVD）且肌酐蛋白水平<14ng/dL（99%为健康人）的受试者，并将他们分为糖尿病组（A1c≥6.5%，n=826），糖尿病前期组（A1c：5.7%-6.4%，n=2,172）和正常血糖组（A1c＜5.7%，n=6,333）。研究目的是通过评价肌钙蛋白T（使用高灵敏度分析）的升高和随后的冠脉结局风险来探索糖尿病和糖尿病前期与亚临床心肌损伤发生之间的关系。在随访6年后（第4次随访，1996-1998年），研究人员重新评价了其肌钙蛋白水平，并根据基线血糖水平分组的情况比较了肌钙蛋白值≥14ng/dl的进展风险。

在2011年，该研究对继续随访的受试者进行了二次分析，评价了肌钙蛋白水平升高和随后冠心病、心衰及全因死亡事件风险之间的关系，并再次根据基线血糖分组的情况比较了各组的结果。

明确的联系

8,165名在随访期间仍然未发展成为CVD的受试者中，有3.7%基线A1c水平正常者肌钙蛋白水平升高了，这一比例在糖尿病前期组为6.4%，糖尿病组为10.8%。在多项式模型中校正各种协变量后计算CVD事件或死亡事件的竞争风险显示，糖尿病前期组肌钙蛋白水平升高引起的相对风险为1.38(95%CI:[1.07-1.77])，糖尿病组为2.46(95%CI:[1.77-3.42])。研究人员改用空腹血糖代替A1c进行基线血糖水平分层，敏感性分析发现了类似但减弱的结果。

二次分析发现基线血糖水平肌酐蛋白水平升高（提示亚临床心肌损伤）和随后的冠心病、心衰及死亡事件风险有关。而且肌钙蛋白水平升高的糖尿病患者发生冠心病、心衰和全因死亡事件的风险和肌钙蛋白水平正常且没有糖尿病的患者相比大幅升高了(CVD：HR=3.84，95%CI:[2.52-5.84]；FH：HR=6.37，95CI:[4.27-9.51]；全因死亡：HR=4.36，95%CI:[3.14-6.07])。显然血糖水平控制不佳和亚临床心肌损伤有关，进而可能导致预后变差。

ADVANCE试验的提示——血糖变化会影响并发症风险吗？

ADVANCE试验是一项著名的跨国性临床试验，其目的为研究强化控制血糖治疗是否能降低心血管风险。该研究的一项事后分析研究了A1c和空腹血糖水平的随诊间变异性（VVV）和微血管病变、大血管病变以及全因死亡之间的关系。

分析纳入了4,399名被随机分配到强化治疗组并在最初试验后生存至少24个月的患者。研究使用3,6,12,18和24个月时的五个指标（标准差、变异系数、独立于均值的变异、剩余标准差和平均实际变异性）作为VVV指数来评价A1c或空腹血糖的VVV。随访时间（＞24个月）的长短取决于受试者发生终点事件、死亡或完成了研究结束时的最后一次随访（中位时间为3年）

研究发现A1c标准差和联合事件（大血管病变与微血管病变，趋向P=0.01）、大血管病变（P=0.02）以及全因死亡率（P＜0.001）之间均存在明显的线性关系，即便在校正了第一个24个月的平均A1c水平和其他混杂因素后结果亦是如此。另外，在校正了第一个24个月的平均空腹血糖水平和其他混杂因素后发现，空腹血糖的标准差和联合事件（P＜0.001）、主要大血管病变（P＜0.001）以及主要微血管病变（P=0.005）之间也存在持续相关性。使用其他VVV评价指标也得到了类似的结果。

但研究未发现A1c值的标准差对强化质量组和常规治疗组之间4种结局的影响有差异（所有同质性P＞0.05）。因此，维持血糖水平的稳定性可能有助于延缓大血管并发症和微血管并发症的发生。

分析和评论

长期以来，大量的流行病学研究结果都显示空腹血糖和A1c水平与CVD风险升高有关。因此，通过降低血糖水平能降低CVD风险是合理的，但是，大型临床试验比较强化治疗组和常规治疗组的结果却没能证实强化治疗是获益的。然而，因为各种原因，这些试验仍然没有完全放弃论证血糖水平对CVD风险有直接影响。

它们之间的关系有点难以捉摸。一项ACCORD试验的事后分析显示，那些治疗组中没能达到治疗目标的患者是增加死亡率和推动整体结果的“主力军”。同时又有大型观察性研究提示A1c、CVD和死亡率之间的关系可能是U型的。

Selvin及其同事们认为高血糖相关性心肌损伤在诊断糖尿病之前就出现了，这可能需要一个高度敏感的化验来检测其存在。这和长期暴露于高血糖环境会使CVD风险累积的观点是一样的，他们认为糖尿病应该是冠心病风险的等位症，甚至在糖尿病病程很短的人之中也是如此。还有研究显示虽然空腹血糖受损是心衰的一个风险因子，但是这种风险只对随后发展为糖尿病的患者来说是升高的。

ADVANCE试验中VVV越大，微血管病变和大血管病变的发生风险越高。这种关系是独立于血糖水平的。这提示不考虑血糖水平是多少，将长期血糖波动度最小化可能对风险降低有重要影响。

关于A1c的VVV值能预测未来风险这一点是非常引人关注的。因为A1c水平本身就是衡量一段时间内血糖波动度指标，有人可能会认为用A1c来预测变异性和相关风险太迟钝了。就ADVANCE试验的结果而言可能真的是这样，该研究报道空腹血糖的VVV值预测能力优于A1c的VVV值。

Selvin及其同事发现根据A1c水平诊断为糖尿病前期的患者心肌损伤进展的风险比那些根据空腹血糖水平诊断者更高。要知道VVV和长期血糖暴露水平可不是一回事。二者之间的关系令人好奇。

临床医生们知道高血糖症、糖尿病和CVD是密切相关的。他们也知道要想成功治疗这些患者需要一个全面的方案，既能控制风险因素又能把负担最小化。从直觉上来说，将血糖的波动控制到最小是有意义的，即使某个患者的平均稳定水平比理想血糖水平高那么一点儿，也有利于患者利益的最大化。