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Alirocumab 为赛诺菲（Sanofi）公司和再生元（Regeneron）公司共同开发的一种前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂。

ODYSSEY 临床试验结果显示其能显著降低患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，其中包括了那些正在接受最大耐受量他汀药物治疗的心血管事件高危患者。

ODYSSEY Long-Term 研究共纳入2,341例心血管事件高危患者，研究者采用回顾性析因分析Alirocumab 对主要心血管事件的作用，并在 ODYSSEY OUTCOMES 研究中观察 Alirocumab 对主要心血管事件发病率及死亡率的影响。

治疗 65周后结果显示，与安慰剂组和最大耐受量他汀组相比，Alirocumab 显著降低了主要心血管事件风险。

来自爱荷华大学的 Jennifer Robinson 博士，ODYSSEY项目首席研究员，接受采访时说道：“虽然回顾性研究结果的解读应当谨慎，但数据至少表明我们的研究方向是正确的。”

对此，来自美国西达赛奈医疗中心的 John Harold 博士认为，研究中观察到的 LDL-C 水平显著降低引人注目，该 PCSK9 抑制剂有可能改变整个调脂治疗策略。但尽管如此，做出这一改变仍需更多的数据支持。

在研究的队列中，特别是对于那些家族性高胆固醇血症患者，可选择的降脂药物并不多，所以对于这些患者，Alirocumab 可能彻底改变其治疗策略。但 Alirocumab 是否适用于其他类型患者尚待研究，目前仍应按指南推荐进行治疗。目前指南推荐根据患者基线胆固醇水平，给予高剂量或中等剂量的他汀治疗。

实际上，美国最近的指南已放弃将 LDL-C作为降脂治疗目标，而是要求临床医生评估患者风险后再制定他汀治疗策略。并且新的指南也已几乎完全不推荐除他汀外的其他降脂药物，除非患者不能耐受他汀类药物。

Harold 博士补充说：“确实存在不少不能耐受他汀治疗，但心血管事件风险很高的患者，对于他们来说，可选择的降脂药物十分有限。”

多项研究结果公布

在 2014 欧洲心脏病学会（ESC）年会上，研究者公布了 ODYSSEY Long-Term、ODYSSEY FH I 和 II 以及 ODYSSEY COMBO 等多项研究结果，概要如下：

1、ODYSSEY COMBO II：研究 Alirocumab 治疗 720 例高心血管事件风险患者的安全性和有效性，不论其是否接受最大耐受剂量的他汀治疗。研究中患者每隔2周接受75mg 的 alirocumab 注射治疗。如果至第8周时患者的 LDL-C 水平持续高于 70mg/dL，则加量至 150mg。对照组接受最大耐受剂量他汀、依折麦布（ezetimibe，10mg/ 天）或安慰剂治疗。

2、ODYSSEY FH I and II：研究纳入735 例杂合型家族性高胆固醇血症（FH）患者，其接受最大耐受量他汀治疗但LDL-C 仍未低于推荐水平，即 LDL-C<70mg/dL（心血管疾病史）或 <100mg/dL（无心血管疾病史）。患者随机接受 Alirocumab75mg 或安慰剂治疗。类似 ODYSSEY COMBO，当治疗至第 8 周时若患者的 LDL-C 水平持续高于 70mg/dL，则 Alirocumab 加量至 150mg。

3、ODYSSEY Long-Term：评估 Alirocumab 治疗 2,341 例杂合型家族性高胆固醇血症或高心血管事件风险患者的有效性及安全性。这些患者均接受最大耐受剂量他汀治疗但其 LDL-C 水平>70mg/dL。患者每隔两周随机接受 Alirocumab 150mg 或安慰剂治疗。主要有效性终点为治疗24 周时 LDL-C 水平降低，但研究将继续评估 1 年以上的结果。ODYSSEY COMBO 研究中，Alirocumab 治疗使得 LDL-C 较基线下降 50.6%，而对照组依折麦布治疗下降 20.7%（p<0.0001）。并且治疗 24 周和 52 周时，Alirocumab 组的平均 LDL-C 水平分别降至 51.6 mg/dL 和 53.3 mg/dL。最终 Alirocumab 治疗组 18.4% 的患者剂量加至 150mg。ODYSSEY FH I and II 研究中，Alirocumab 治疗组 LDL-C 较基线水平下降了49%，其中近 40% 的 FH 患者剂量需加至 150mg。治疗24 周和52 周时，Alirocumab 组的平均 LDL-C 水平在 70mg/dL 上下。ODYSSEY long-term 研究中，Alirocumab 治疗组共 1,530 名患者，其平均 LDL-C 降低了 61%。并且 81% 的高或极高心血管事件风险患者达到了之前推荐的 LDL-C<100mg/dL（高风险）或 <70mg/dL（极高风险）目标。尽管基线风险不一致，Alirocumab 治疗 24周后，79% 患者 LDL-C 水平降到 70 mg/dL 以下。

正如上面提到的，该研究还评估治疗 65周的主要心血管事件发生情况，终点事件为首次冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性和非致死性缺血性脑卒中和需住院的不稳定心绞痛。

结果显示 PCSK9 抑制剂使患者获益。Alirocumab 组主要心血管事件绝对发生率为1.4%，安慰剂组为 3.0%，Alirocumab 治疗后相对风险度减少 54%。

ODYSSEY OUTCOMES 研究仍在招募患者，研究结果预计2018 公布。预计多达18,000 例急性冠脉综合症（ACS）患者随机接受最佳药物治疗或药物加 Alirocumab 治疗，并随访 64 个月。

研究展望

来自布莱根妇女医院的 Christopher Cannon 博士，ODYSSEY COMBO 研究领导者，谈及研究结果时说道，LDL-C 为心血管药物研究最佳替代终点指标之一。

上万例的临床试验研究表明，LDL-C 水平越低，心血管事件发生率越低。然而最新的临床指南不再推荐 LDL-C 作为降脂治疗目标，而是更加强调使用高剂量的他汀治疗。

Cannon 博士同时补充道，ODYSSEY 研究证实 Alirocumab 能降低居高不下的 LDL-C 水平，特别是对于那些遗传性血脂异常患者如 FH。但最终，我们还是要看 PCSK9 抑制剂类药物治疗的心血管结局究竟如何，LDL 水平和患者的临床结局同样重要。

对于 Alirocumab，ODYSSEY 研究数据显示，尽管 LDL-C 水平显著降低，但并未伴随明显的药物副作用。并且应 FDA 要求，该临床试验同时评价了 Alirocumab 潜在的神经认知副作用。Alirocumab 治疗组患者的注射部位反应更常见。

另一 PCSK9 抑制剂 evolocumab 生产商，安进公司（Amgen）宣布其临床试验显示该药能降低 LDL 水平，并已向 FDA 提交上市申请。合生元和赛诺菲公司预计也会向 FDA 提交试验数据进行审查。

美国贝勒大学的 Christie Ballantyne 博士接受采访时说，他期待审批流程不会像糖尿病药物那样，否则药物公司不仅得说明 PCSK9 抑制剂降低 LDL-C 的有效性，还得证明其安全性。他推测只要美国和欧洲的监管机构确信该药物的安全性，其大型的结局研究就能够顺利进行。

当被问及 Alirocumab、 Evolocumab、Bococizumab（辉瑞）等 PCSK9 抑制剂是否会像依折麦布（Ezetimibe）那样，没有临床硬终点，仅基于其替代终点数据通过审批时，Ballantyne 博士说道，两者过程是截然不同的。当依折麦布基于其降低 LDL 作用而通过审批时，其结局研究甚至还未开始（其结局研究 IMPROVE-IT 结果将在 11 月美国心脏协会（AHA）会议上公布，距 FDA 批准已有 12 年）。

对于上述 PCSK9 抑制剂，制药公司均已启动了其发病率和死亡率结局事件的临床试验，并已开始招募患者。‍‍