‍‍‍‍备受瞩目的PARADIGM-HF试验已于8月30日在2014年欧洲心脏病协会年会（ESC）上公布，该研究的第一作者是联合首席研究员John JV McMurray博士（苏格拉格拉斯哥大学），论文发表于《新英格兰医学杂志》。原文点击此处

‍‍研究概述

‍‍PARADIGM-HF是一项平均随访时间长达27个月的大型3期临床试验，极有可能对临床实践造成非常深远的影响。

‍‍该研究共纳入了8399名NYHA分级为2-4级的心衰患者，纳入标准为LVEF≤35%、血利钠肽水平升高以及至少使用相当于10mg/d的依那普利的ACEI/ARB类药物治疗4周。患者可能仍需使用β受体阻滞剂或醛固酮抑制剂。这些患者将被随机分配到LCZ696（200mg，bid）组和依那普利（10mg，bid）组。

试验研究的药物LCZ696（诺华制药，Novartis）是一种在血管紧张素系统内外均可发挥作用的新药。PARADIGM-HF研究表明，和传统的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物依那普利相比，使用LCZ696的慢性心衰患者因心衰而住院的次数减少了，其心血管死亡率也下降了。最终在接受新药LCZ696的受试者中，这2项终点指标的发生风险（无论是独立风险还是复合风险）均下降了约20%。而全因死亡率的下降为16%左右。（LCZ696组患者的心血管死亡或心衰住院率为21.8%，而依那普利组为26.5%。LCZ696组和依那普利组患者的全因死亡率分别为13.3%和16.5%。）

‍‍‍‍早在今年4月，诺华制药就公布了PARADIGM-HF（Prospective Comparison of ARNI with ACE-I to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure）试验的大体结果。LCZ696在试验的一次期中分析中开始显示出其临床优越性和相对安全性，此后不久，诺华制药就终止了试验的进行。

随‍‍后，该试验的另一位联合首席研究员Milton Packer博士（德克萨斯西南大学）在今年5月的某此会议上表示，新药LCZ696“和高剂量依那普利相比，有令人信服的优越性”。

‍‍表1-新药LCZ696vs依那普利临床结局的HR值‍‍

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‍‍‍‍LCZ696是第一个获得初战告捷的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂类药物（ARNI），该药物不仅是一种血管紧张素抑制剂，而且也能加强内源性利钠肽的血管舒张作用。从化学的角度来讲，它相当于血管紧张素受体阻滞剂（ARB）缬沙坦+脑啡肽酶抑制剂sacubitril。‍‍‍‍

‍‍专家观点

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‍‍M‍ariell Jessup博士（宾夕法尼亚大学）在一篇随刊社论上表示，LCZ696是第一个可能会重整十余年来毫无新意的心衰治疗框架的‘破坏性药物’[2]。她认为PARADIGM-HF试验的有益结果也许能推广到更多患者身上，甚至是那些目前可能已经在接受最佳治疗的患者。

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‍‍John GF Cleland博士（伦敦大学帝国理工学院，Harfield医院）非常看好LCZ696这种新药。他认为LCZ696掀起了近25年来的心衰管理的一场革命。PARADIGM研究显示，对稳定的门诊心衰患者、左室射血‍分数下降的心衰（HFrEF）患者和血利钠肽浓度升高的患者而言，LCZ696和ACEI类药物（暗示还有ARB类药物）相比，不论是在降低发病率还是死亡率方面都有明显的优越性。而且使用LCZ696的患者感觉更好。

‍‍他指出，症状不那么严重的患者在发病率和死亡率方面的获益更明显，这些患者可能风险较低，但是往往其预后有助于改善治疗方案。由于这些患者的病情在现有治疗中维持稳定，有人可能会认为改变治疗方案没有必要性，但是往往这些患者是最有可能从治疗方案的改进中获益的。

‍‍Douglas L Mann博士（华盛顿大学医学院）认为，PARADIGM-HF试验将来很可能会改变我们的实践指南。LCZ696的安全性和耐受性良好，而且几乎该试验在所有亚组中都观察到了获益，但是黑人和射血分数＞35%的患者除外。PARADIGM-HF试验中包括428名黑种人，但白种人是唯一榜上有名的种族，该亚组分析显示LCZ696对主要结局指标和心血管死亡率有显著影响。

‍‍但是，令人好奇的是，之前没有接受过ACEI类药物治疗的心衰患者使用新药LCZ696没有明显获益。无论这是一个统计学问题，还是药物问题，我们都需要进一步的深入研究。‍‍

‍‍不良反应

‍‍表2-PARADIGM-HF试验中出现的不良反应和安全相关事件‍‍

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‍‍‍虽然Packer博士之前声称在设计LCZ696时特别考虑到了避免血管神经水肿这种不良反应，但事实上，试验结果表明LCZ696组和依那普利组在各种程度的血管神经水肿的发生率方面并无显著差异。十几年前有一种叫奥马曲垃（omapatrilat）类似的药物，曾被视为治疗高血压和心衰的未来之星，其退市和它不胜其烦的血管神经水肿风险不无关系。

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‍‍Mann博士表示，目前尚未建立因心衰恶化住院并开始接受LCZ696治疗的安全性临床试验，但现在还没有发现其除了较高的症状性低血压风险以外的其他明显安全性问题。‍‍

‍‍试验的局限性

‍‍Mann博士提出了几点PARADIGM-HF试验的局限性：

‍‍1、受试人群中NYHA分级为4级的患者只有不到1%。因此，该研究几乎没有提到LCZ696在该类人群中的应用。考虑到使用该药物症状性低血压发生率较高，这可能会限制LCZ696在晚期心衰患者中的使用。

‍‍2、所有受试者中只有约7%的患者在进行心脏再同步化治疗（CRT）。这使人们不得不质疑，受试者是否在随机化分配时已接受了最佳的心衰治疗。‍‍

‍‍临床医师的疑问

‍‍Cleland博士认为目前最大的两个遗留问题是：

‍‍1、我们什么时候才能将LCZ696用于临床？

‍‍2、LCZ696的费用是多少？

‍‍他表示：“假如LCZ696的费用不太离谱，在可接受的范围内，我认为使用LCZ696治疗所有射血分数下降的心衰（HFrEF）患者的国家项目应该尽快落实到位。”