纯合型家族性高胆固醇血症诊疗欧洲指南意见书

2014/08/13

家族性高胆固醇血症(FH)是一种临床上较为少见的遗传性疾病,亚型为纯合型家族性高胆固醇血症(HoFH)及杂合型家族性高胆固醇血症(HeFH)。前者临床更为罕见。

HoFH因其罕见性并未得到重视,但随着近几年有关 FH基因异质性研究的深入,该疾病表型的代表性特征以及对 HoFH人群分布的新观点,临床亟需有关 FH 及 HoFH的规范性指南。

因此,欧洲动脉硬化学会(EAS)围绕 HoFH发布一篇指南意见书,文中结合最新研究分析了 FH的发病机制,为 HoFH临床诊断及治疗提供了指导。其中 EAS 指南意见汇总见附表二,HoFH 指南推荐常规诊疗流程见附表三。

EAS强调不仅是心脏病学者及脂质学者需要这份指南,初级保健医生、儿科医生、皮肤科医生及内分泌医生也应该阅读这份指南,因为在临床治疗中,这些领域的医生很可能接触到 HoFH患者。

一、HoFH背景介绍

1.HoFH疾病流行病学分布

2.致 HoFH的基因突变

3.HoFH患者基因异质性致表型变异

4.HoFH患者代谢特征

二、HoFH临床诊治

1.HoFH诊断

诊断标准见附表一,注意事项如下:

2.HoFH合并症、病程及指南推荐检测

HoFH心血管合并症如下:

患者病程发展要点:

EAS指南推荐临床医生关注监测疑似 HoFH患者的亚临床动脉粥样硬化情况,包括以下要点:

3.HoFH传统治疗措施

EAS指南指出虽然临床医生应鼓励 HoFH患者进行饮食控制规避潜在的风险因素,但是饮食控制近乎无法改善HoFH患者症状;积极控制吸烟、高血压及糖尿病等因素;阿司匹林对于无症状患者具有治疗意义。

事实上,HoFH治疗目标的核心是降低 LDL-C水平,可采用以下方式:

总之,传统治疗措施虽然可以控制 HoFH患者 LDL-C水平,但是效果有待提高。EAS专家组认为仅依靠传统降脂治疗效果欠佳,而脂蛋白分离技术存在限制条件。因此,尝试新的治疗选择作用势在必行。

4.HoFH治疗新选择

FDA近期认可洛美他派(Lomitapide)与米泊美生(mipomersen)可以分别作为 18岁以上患者及 12岁以上患者的 HoFH辅助治疗药物。这两种药物都可以降低体内含 ApoB脂蛋白的生成与分泌。EAS指南指出这两种药物可以作为治疗 HoFH的新选择。

5.HoFH未来选择

EAS专家组指出仍有一些其他新型治疗手段可以缓解或治疗 HoFH症状,部分仍然处于实验阶段,如:

附表一、HoFH 诊断标准


HoFH 主要诊断标准(可用于确诊)HoFH 辅助诊断标准(主要标准二存在的情况下,任存在一项)

一、LDLR,、APOB,、PCSK9 或 LDLRAP1 基因鉴定检测确诊存在两个等位基因的致病突变。

一、患者 10 岁前出现皮肤或肌腱黄色瘤。
二、未治疗,LDL-C ≥13mmol/L;治疗后,LDL-C≥8mmol/L。二、患者 LDL-C 升高现象与其父母 FH 表现一致。

注:之所以主要诊断标准二需要辅助诊断,是因为虽然 LDL-C 升高具有一定的诊断意义,但是不能因 LDL-C 水平较低排除 HoFH,因为接受治疗的患者及儿童患者 LDL-C 水平可能不符合诊断标准。

附录二、EAS 专家组指南推荐内容汇总

诊断要点

1. 参考附录一的诊断标准。

2.疑似 HoFH患者应及时送至专科机构进行全面诊疗。

3下列情况应考虑遗传分析:为临床诊断提供确诊证据;需进行患者家庭成员筛查时;鉴别诊断交界性临床表现的患者基因型——HoFH还是 HeFH。

检测要点

1. 监测 HoFH 患者亚临床 AVCD。

2. 每年行多普勒超声心动图,条件允许的基础上,最少每 5 年行一次 CT 冠脉造影(CTCA)。

治疗要点

1.现在 HoFH主要治疗策略为采用包括生活方式控制、他汀治疗等多种手段在内的联合治疗,条件允许,可加入脂蛋白分离治疗。依泽替米贝试具体情况加入方案。

2.尽早开展降脂治疗。

3.脂蛋白分离治疗应纳入所有 HoFH患者的临床方案中,且尽早开展,理想年龄为 5岁,最迟不超过 8岁。

4.洛美他派与米泊美生可作为 HoFH患者理想的辅助治疗药物。

其他要点

1对于女性患者而言,避孕与妊娠都需要慎重。 HoFH患者禁忌激素避孕,宜使用其他方式避孕;对于准备妊娠的女性患者,必须详细评估其 CV情况,并在确定妊娠非禁忌后保持 LDL分离置换治疗。

2心理治疗及家庭支持应纳入 HoFH常规方案。

3若患者黄色瘤影响美观或功能,可考虑手术清除。


附表三、HoFH 指南推荐常规诊疗流程


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