家族性高胆固醇血症（FH）是一种临床上较为少见的遗传性疾病，亚型为纯合型家族性高胆固醇血症（HoFH）及杂合型家族性高胆固醇血症（HeFH）。前者临床更为罕见。

HoFH因其罕见性并未得到重视，但随着近几年有关 FH基因异质性研究的深入，该疾病表型的代表性特征以及对 HoFH人群分布的新观点，临床亟需有关 FH 及 HoFH的规范性指南。

因此，欧洲动脉硬化学会（EAS）围绕 HoFH发布一篇指南意见书，文中结合最新研究分析了 FH的发病机制，为 HoFH临床诊断及治疗提供了指导。其中 EAS 指南意见汇总见附表二，HoFH 指南推荐常规诊疗流程见附表三。

EAS强调不仅是心脏病学者及脂质学者需要这份指南，初级保健医生、儿科医生、皮肤科医生及内分泌医生也应该阅读这份指南，因为在临床治疗中，这些领域的医生很可能接触到 HoFH患者。

一、HoFH背景介绍

1.HoFH疾病流行病学分布

• HoFH人群比例约为 1/160000至 1/30000。

• 一些特殊人群，如法裔加拿大人、南非白人及黎巴嫩人，HoFH人群比例较高

• 亚洲地区 HoFH较高

• HeFH人群分布约为 1/200

2.致 HoFH的基因突变

• 低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变是 HoFH常见病因，患者父母多为 HeFH。

• 载脂蛋白 B（ApoB）基因突变，可致 LDL无法正常与 LDLR结合。

• PCSK9基因突变，PCSK9可致 LDLR降解，突变后加速降解。

• 低密度脂蛋白衔接蛋白 1（LDLRAP1）基因突变，LDLRAP1是 LDL-LDLR复合物胞吞作用的介导因素，突变后降低 LDL-LDLR复合物胞吞。

• 患者基因型多为同一基因突变相同的纯合子、同一基因突变不同的复合杂合子或在两种基因皆存在突变的双重杂合子。

3.HoFH患者基因异质性致表型变异

• 临床使用残余 LDLR功能评估 HoFH患者表型，分为受体功能阴性（功能＜2%）及受体功能缺陷（功能为 2%至 25%），后者预后更差。

• HoFH患者 LDL-C水平升高程度一般为，HeFH＜双重突变杂合子＜ApoB或 PCSK9单突变纯合子＜LDLR阴性 +LDLR缺陷复合突变杂合子＜LDLR阴性突变纯合子。

• SNP小突变、基因 -基因作用、基因 -环境作用及表观遗传学因素也会影响 HoFH患者表型。

4.HoFH患者代谢特征

• LDLR相关脂代谢通路损害直接导致肝 LDL摄取功能缺陷。

• ApoB代谢与 HoFH关系尚不明确。

• HoFH与患者血浆 Lp（a）升高相关，机制不明。

• HoFH患者 HDL-C水平较低，机制或为加速 HDL的 ApoA-Ⅰ转化及因 HDL缺陷致胆固醇外流。

二、HoFH临床诊治

1.HoFH诊断

诊断标准见附表一，注意事项如下：

• HoFH患者 LDL-C水平或低于 13 mmol/L，尤其是儿童患者；不要将 LDL-C作为诊断 HoFH的唯一指标。

• HoFH患者或出现神经症状、认知功能障碍和眼科症状伴 LDL-C升高，这些可用以鉴别诊断 HoFH与脑腱黄瘤病。

• 患者父母 LDL-C或正常，掌握家族史及基因诊断可以帮助诊断。

• 注意鉴别诊断 HoFH与谷甾醇血症，三个方面：谷甾醇血症患者血浆植物甾醇浓度多显著升高 30倍以上；饮食控制及药物治疗可以很好的控制谷甾醇血症患者胆固醇水平；有条件可行基因诊断，谷甾醇血症患者多为 ABCG5或 ABCG8突变。

2.HoFH合并症、病程及指南推荐检测

HoFH心血管合并症如下：

• 动脉粥样硬化加速进展使 HoFH 的一大特征，通常会影响主动脉根。

• 若患者未接受治疗或父母为 LDLR 功能阴性患者，其首次心血管合并症多发于青少年时期。

• 对于年龄较小的儿童患者，因瓣膜胆固醇积累，主动脉狭窄及返流多为首发心血管合并症。

• 主动脉及其瓣膜区合并症在患者血脂控制后依然会进展恶化，必须做好监测及诊疗工作。
  

患者病程发展要点：

• HoFH患者病程特征表现为，患者出生后 LDL-C升高引起的早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ACVD），及 ACVD合并症后遗症。

• LDLR阴性 HoFH患者不接受治疗，多于 20岁之前死亡。LDLR缺陷 HoFH患者预后较好，但 30岁之前也会出现 ACVD。

• HoFH胆固醇沉淀等症状多出现于患者 20岁之前。患者起初或无症状，仅有皮肤或肌腱黄色瘤，主动脉瓣心脏杂音。儿童患者起始症状多为主动脉狭窄及反流。

• HoFH成人患者多出现胸主动脉严重钙化、瓣膜疾病、心脏血流动力学紊乱及左心室全心功能衰竭。

• 心绞痛症状可出现于各个年龄段的 HoFH患者。

EAS指南推荐临床医生关注监测疑似 HoFH患者的亚临床动脉粥样硬化情况，包括以下要点：

• 每年行多普勒超声心动图，条件允许的基础上，最少每 5年行一次 CT冠脉造影（CTCA）。

• 压力测试仅作为 CTCA辅助检测；MRI及经食道超声可替代 CTCA评估动脉粥样硬化情况。

3.HoFH传统治疗措施

EAS指南指出虽然临床医生应鼓励 HoFH患者进行饮食控制规避潜在的风险因素，但是饮食控制近乎无法改善HoFH患者症状；积极控制吸烟、高血压及糖尿病等因素；阿司匹林对于无症状患者具有治疗意义。

事实上，HoFH治疗目标的核心是降低 LDL-C水平，可采用以下方式：

• 药物治疗，根据临床试验证据，EAS指南推荐 HoFH患者尽早进行降脂治疗以达到延缓 ACVD的目的。HoFH儿童患者降脂目标为小于 2.5 mmol/L，成人为小于 1.8mmol/L。他汀是 HoFH 患者的理想降脂药物，但是单用降脂效果不足，配合依泽替米、贝胆汁酸螯合剂、烟酸、贝特类药物或普罗布考可更理想的控制 HoFH 患者 LDL-C 水平。

• 脂蛋白分离技术，尽管该治疗方式较为昂贵且时间成本较高，其依然是 HoFH重要的辅助治疗方式。长期使用可以控制 LDL-C水平，甚至消除皮肤黄色瘤。其不良反应包括低血压、腹痛、恶心、低钙血症、缺铁性贫血及过敏性反应。因此，EAS 指南推荐 HoFH 患者条件允许的情况下尽早接受脂蛋白分离术治疗。

• 肝移植及其他手术治疗，肝移植术可清除患者基因缺陷的肝脏，重新激活 LDL清除。近期有患者在肝移植的基础上并行心脏移植获得了良好治疗效果。

总之，传统治疗措施虽然可以控制 HoFH患者 LDL-C水平，但是效果有待提高。EAS专家组认为仅依靠传统降脂治疗效果欠佳，而脂蛋白分离技术存在限制条件。因此，尝试新的治疗选择作用势在必行。

4.HoFH治疗新选择

FDA近期认可洛美他派（Lomitapide）与米泊美生（mipomersen）可以分别作为 18岁以上患者及 12岁以上患者的 HoFH辅助治疗药物。这两种药物都可以降低体内含 ApoB脂蛋白的生成与分泌。EAS指南指出这两种药物可以作为治疗 HoFH的新选择。

• 洛美他派是一种微粒体甘油三酸酯转运蛋白（MTP）口服抑制剂，MTP可介导甘油及磷脂转移至小肠内的 CM或肝内的 VLDL。该药物的不良反应包括胃肠道症状及肝脏脂肪堆积，前者或可通过渐进增量方式避免。

• 米泊美生是一种二代反义寡核苷酸类药物，通过皮下注射起效。其目标靶点为 ApoB的 mRNA，该药物可以在翻译水平抑制 ApoB表达。该药物常见不良反应为注射处反应，包括长期流感样症状，多发生与注射后 2天。肝脏脂肪堆积亦可能存在。

5.HoFH未来选择

EAS专家组指出仍有一些其他新型治疗手段可以缓解或治疗 HoFH症状，部分仍然处于实验阶段，如：

• PCSK9为靶点的单克隆抗体治疗。

• PCSK9抑制剂 evolocumab可降低 HoFH患者 LDL-C水平。

• 胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂类药物被证实可降低体内 LDL-C水平。

• 动物模型显示 AAV8基础的基因治疗或可改善 HoFH患者体内 LDLR水平。

附表一、HoFH 诊断标准

注：之所以主要诊断标准二需要辅助诊断，是因为虽然 LDL-C 升高具有一定的诊断意义，但是不能因 LDL-C 水平较低排除 HoFH，因为接受治疗的患者及儿童患者 LDL-C 水平可能不符合诊断标准。

附录二、EAS 专家组指南推荐内容汇总

附表三、HoFH 指南推荐常规诊疗流程