辅助性抗凝治疗可降低接受溶栓治疗的ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者再发梗死和死亡的风险。首个被评估用于此种适应证的抗凝药物——普通肝素（UFH），由于大多不经肾脏清除，且具有半衰期短，抗凝作用可逆转以及临床医师对该药较为熟悉等特点，一直被临床应用。但患者对UFH的抗凝反应不可预测，且患者必须接受凝血监测，达到抗凝疗效的时间也因人而异。这就成为了一个问题，因为UFH在未能达到抗凝效果时，可使再发缺血事件风险增加。

该研究探索了ExTRACT-TIMI（伊诺肝素和溶栓灌注治疗急性心肌梗死-心肌梗死溶栓治疗）-25试验中，6055例STEMI患者应用UFH治疗初期出现非治疗范围抗凝的临床预测因素。在这一患者亚组中，根据美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）推荐的基于体重的量表给药：UFH的起始静脉推注剂量为60 U/kg（最大4000 U），随后静脉输注12 U/h（最大剂量1000 U/h）。其后的UFH剂量依据活化部分凝血活酶时间（aPTT）的检测结果调整，并通过中心互动式语音反应系统进行标准化。试验方案要求持续使用UFH治疗至少48小时。凡在首次测量aPTT（开始输注UFH后4~8小时）前中断应用UFH或在随机前已应用UFH者均被排除在外。

在UFH治疗4~8小时后，仅有1/3（33.8%）被纳入研究的患者aPTT值在目标治疗范围内（为正常对照值的1.5~2.0倍），约1/3（29.5%）的患者aPTT值过低（<正常对照值的1.25倍）或过高（≥正常对照值的2.75倍）。年龄增加、女性、体重减轻和血清肌酐水平升高与aPTT值升高相关。年龄较大、女性、体重较轻者以及肌酐水平较高的患者较易在使用UFH 4~8小时后出现aPTT值明显升高；而年龄较轻、女性、体重较重者较易出现aPTT值过低。aPTT与临床转归间存在相关性。与启始UFH治疗4~8小时后aPTT值达到治疗范围的患者相比，aPTT值过高者发生TIMI重度或轻度出血的风险约增加1倍，而aPTT值过低者在最初48小时内再发心肌梗死的风险也增加约1倍。

在静脉血栓栓塞的患者中，有关于低于治疗范围的aPTT与再发血栓风险存在关联的报道，尽管这一关联在足量UFH起始和维持治疗的研究中不太明显。虽然在动脉血栓患者中也有关于低于治疗范围的aPTT与再发梗死风险存在关联的报道，但其相关性缺乏一致性。对这些互不一致的结果可能的解释是，对aPTT治疗目标范围的定义欠严谨，以及用aPTT检测UFH的抗凝强度不够精确。aPTT值仅反映低于50%的血浆UFH浓度的变异，其余的测值变异则可由测定前因素（如样品采集和处理方法）、测定因素（如用于测量aPTT的试剂和血凝计）以及可改变aPTT对肝素剂量反应的生物因素（如Ⅷ因子水平升高或抗凝血酶水平降低）来解释。尽管如此，Cheng等的研究结果还是能够明确显示出aPTT不达标与再发心梗和出血间的关联，这可能是由于研究者以全血替代血浆，使得由测定前因素导致的变异性降至最低，并在所有患者中应用及时的标准化aPTT测定，从而消除了测定因素所致的变异性。

为何采用了基于体重的标准化给药方案，仍有许多患者在开始UFH治疗4~8小时后未达到aPTT目标治疗范围？静脉血栓栓塞时所用的基于体重的UFH剂量方案是经过验证的，但ACC/AHA推荐的针对STEMI患者的UFH给药方法和后续的剂量调整方案并未得到前瞻性验证。体重是初始aPTT过高或过低的显著预测因子这一事实至少说明，ACC/AHA推荐的方案对这一因素的校正还不够。

Cheng等的研究结果为开发改良肝素剂量方案提供了一个包括年龄、性别和肌酐水平等因素的构架。正如在该研究中所采用的方法，aPTT测定的标准化，可能也会提高UFH治疗的有效性，但仍无法克服干扰aPTT对肝素剂量反应的生物变量所致的不精确性。尽管用抗Xa因子检测（可更直接地测量UFH的浓度且不受生物变量影响）替代aPTT可能更好，但抗Xa因子检测比较昂贵且目前尚未推广。该研究是否会促进在STEMI患者中UFH新用法的发展？答案是不太可能，因为目前更新、更有效的抗凝产品正在逐渐替代UFH。

Cheng等的研究结果对于临床实践有何启示？该研究强调了一个事实，即当用于治疗STEMI患者时，UFH有局限性，可使其疗效和安全性有所降低。这些结果应促使临床医师考虑应用其他已被证实可有效治疗STEMI的抗凝产品。尽管静脉应用UFH从未显示可以减少STEMI患者的再发心梗或死亡事件，但随机对照研究已显示：①与安慰剂或传统治疗相比，溶栓治疗辅以瑞维肝素（reviparin一种低分子量肝素）或磺达肝癸钠（fondaparinux）可降低死亡率; ②与UFH相比，辅以依诺肝素可使再发心梗风险降低50%。HORIZONS AMI（直接血管成形术对急性心肌梗死的疗效）试验显示，与联合应用UFH和血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂相比，在接受直接经皮冠脉介入治疗（PCI）的STEMI患者中应用比伐卢定联合暂时性GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂治疗，可显著降低死亡率和出血率。尽管在直接比较的随机试验中，就UFH抗凝反应的变异性而言，依诺肝素和比伐卢定的优势程度尚不确定，但低分子量肝素和磺达肝癸钠可作为STEMI患者溶栓治疗的有效肝素替代药物。对于接受直接PCI的患者，比伐卢定是一种有吸引力的UFH替代药物。

由于许多新型抗凝药物须经肾脏清除，且生物半衰期长于UFH和（或）缺乏解毒药物，因此UFH将会继续在肾衰患者以及出血风险较高的重症监护患者或须频繁干预的患者中使用。在以上这些情况中，潜在的可替代UFH的产品是Ⅸa因子介导的RNA适体。该药物可产生迅速且可预测的抗凝反应，这种抗凝效应易被抑制性补体中和。关于对此种颇具希望的药物及其解毒剂有效性和安全性的研究正在进行中。